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投稿コメント一覧 (752コメント)

  • >>No. 268

    CytRx Corporation社の下落もすごいですね。
    NK105p3失敗した2016年にCytRx 社もドキソルビシンにアルブミンを結合させたDDS製剤aldoxorubicinのp3で失敗しましたが,p3発表直前の株価と比較して今のCytRx 社の株価は10分の1以下です。同社が1992年に付けた最高値と比較すると今の株価は1000分の1以下です。まあ成功すればその逆もあり得るのでしょうが,仮説の魅力だけで「マツダケ」することは,(本気で捨てても良いと思える投資額でない限り)なかなかリスキーな博打と思うのであります。

  • 一昨日のCNBCの番組では数々の(批判的)疑問を受けてもなおエーザイ常務執行役アイヴァン・チャン氏は"We are confident in the robustness of the data," と強気であります。しかし,立証責任を負うエーザイ側が"robustness"の具体的根拠(サブグループ解析の明確な結果など)を今の時点で明らかに出来ていない以上,バイオ・製薬にありがちなembarrassingな大本営発表と見られてもやむを得ないところではないかと思うのであります。
    https://youtu.be/cy3wNiFr_g8

  • 下図は先月(2018年6月)行われたVBL社最新のプレゼン資料からの抜粋です。

    VB-111卵巣がんp1/2においてVB-111を低用量(low dose)投与した患者4名のOS中央値は172日,これに対して高用量(therapeutic dose)投与した被験者17名のOS中央値は498日となっています。
    被験者総数がたったの21名しかいない上に被験者数の比は4:17 いかにもアンバランスです。また,ランダム化もしていないので,3倍近くのOSの差が本当にVB-111投与によるものか否か(因果関係の有無)は不明でございます。たとえVB-111が全く効いていなくても,個々の被験者の体質(免疫機能の強弱)や食生活,生活環環境の違い,または前治療の種類・程度の違い等々によってもこのようなOSの差は説明できないとは言い切れないからです。だからこそ費用と時間をかけてp3で多くの被験者を対象とするランダム化比較対照試験を行って因果関係の有無を調べる必要があるわけです。

    一方,2016年6月ASCOにおけるポスター発表では,VB-111卵巣がんp1/2において高用量(therapeutic dose)投与した被験者17名のOS中央値は810日となっています。(被験者数とその内訳は上と同じ)
    ttp://ir.vblrx.com/news-releases/news-release-details/vb-111-clinical-data-presented-asco-demonstrate-significant

    2018年6月発表のOS中央値「498日」と2016年6月ASCOにおけるポスター発表のOS中央値「810日」との齟齬が謎でございます。

    2016年6月にはまだ試験中で,この時点のOSを発表したにすぎなかった・・・と考えてみたのですが,この説に立てば,時間が経過した後にOSを測定した結果,OS中央値が伸びるのならわかるのですが,逆にOS中央値が810→498と大きく激減している点が(わたしめのような素人にとって)誠にナゾキャリアなのでございます。

  • 6月22日おフランスでナノメディシンに取り組むNanobiotix社が開発するNBTXR3が軟部肉腫患者を対象とするPhase II/IIIでプライマリーもセカンダリーも共にエンドポイント達成(統計学的有意差有り)して株価上げているようでございます。
    (プライマリーのp値 p = 0.0448,セカンダリーのp値 p = 0.042 なので合格最低ラインギリギリでかろうじて合格)
    ttp://www.nanobiotix.com/download/news_en/2018/NANOBIOTIX_announces_positive_phase_II-III_topline_data_in_soft_tissue_sarcoma_with_NBTXR3.pdf

    NBTXR3のそもそものコンセプトは放射線治療の効果増強のようです。
    https://youtu.be/vg4b7WztpmQ

  • >何か問題あるのか??

    そのような過去データは一般的に歴史的対照(historical control )と言いますが,historical controlはp1,p2のような探索試験の解釈に用いることはできても,p3のような検証試験の対照として用いることは難しいです。背景事情が異なるからです。効果の有無を厳密に調べる検証試験において,治験薬と対照薬の背景事情が異なれば,仮にエンドポイントについて(治験薬)>(対照薬)となっていても,それが本当に治験薬が効いていることによるものなのか?それとも治験薬は効いていないにも関わらず背景事情が異なることによるものか?が不明なまま残ってしまうからです。

  • >日本が割り込んだ国際共同治験逆変更で日本を外せばいいだけ。

    お気持ちはわかりますが,事後的な「日本外し」は不可能とまでは言い切れないにしてもかなり難しいんじゃないでしょうか。
    理由は2つ。一つ目は以前も書きましたが,恣意的な(不都合な)データ隠しと同視されることによるデータ全体の信用性が低下するおそれがあると考えるからです。
    もう一つは仮に日本を事後的に外すことが許容されたとして,p3が見事に成功した場合,日本人患者だけが救われないというドラッグラグを生じてしまうからです。そもそも国際共同試験に事後的に日本を追加した主たる趣旨(必要性)は,日本人患者だけが取り残されてしまうというドラッグラグ解消にあったのでしょう。国税も投入した結果得られた日本発の技術で隣国の患者が救われている状況を横目で見ながら,日本人患者が救われずに次々死んでいくという状況に舞い戻ってしまうことは(素人のわたしめにとって)とても考えにくいのであります。

    ドラッグラグを生じないような開発促進策を期待したいところです。

  • Q  第27回日本がん転移学会学術集会での会長さんの挨拶の一部ですが詳しい方、これをどのように思われますか?

    A わたしめ詳しくもないですし,最近バイオ賭博から遠ざかっていたのでよくわかりませんが,2015年発表の「がんのリンパ節転移を標的する高分子ミセル型ナノキャリア」のことでしょうか。それともこの続報でしょうか。動物実験ですから直ちに株価に影響するものではないかもしれませんが,ナノキャリア社の権利関係はともかくとして,高分子ミセルの有用性を示唆するという意味では,(続報ならば)よい結果が出ているとよいですね。
    ttps://www.u-tokyo.ac.jp/ja/utokyo-research/research-news/polymeric-micelles-for-targeting-lymph-node-metastasis.html

    Q 流れが変わってチャンスモードに入ってね そのまま、確変モード突入でもいいぞ~

    A もしPI/IIの結果 で(NC-6004 +免疫チェックポイント阻害剤)>>>(免疫チェックポイント阻害剤)となれば一時的なウハウハ確変モード突入もあり得るのではないでしょうか。検証試験たるPⅢとは異なり,探索試験にすぎないPI/IIはたとえ良い結果でも偽陽性のおそれも高いので過信は禁物ですが。

    Q OEP社との頭頸部癌には何を使うんでしょうかね??

    A 5/15のIRでは「免疫チェックポイント阻害剤」としか書いてありませんが,具体的には何でしょうかね。わたしめよくわかりませんが,興味あるところですね。たしか昨年のNEJMでは「最近では猫も杓子も免疫併用をしやがる。開発に行き詰ったバイオベンチャーが当面の人気集めとして免疫併用をしやがることも多いので,貴重な被験者リソースが無駄に食いつぶされて困ったものだ。」というような趣旨の論文があったと記憶しています。ナノキャリア社5/15のIRでは「近年の世界的な抗がん剤の研究開発状況を分析し、免疫チェックポイント阻害剤とシスプラチンの併⽤による有⽤性が多く報告されており、開発の成功確度やスピード、市場性等で有効と判断いたしました。 」とあるので「当面の人気集め」などではないということを主張したいのでしょう。この主張の根拠が今後具体的になっていけば株価にも好影響があるかもしれません。

  • PD-1/L1阻害剤などの免疫療法は言うまでもなく後者の「引くてあまた臨床試験」であります。既にp3においてその生存期間延長効果が科学的に立証済みのものも存在し,それを裏付けるscienceもしっかりしているからであります。

    一方,nc-6004は現時点においては言うまでもなく前者の「ゴリ押し型臨床試験」であります。現時点ではnc-6004はもとより,それ以外の(自社または他社のものも含めて)高分子ミセルDDS製剤の生存期間延長効果はまったく立証できていないからであります。そればかりか,かつては全く問題ないと思われていた安全性についても放射線併用において一部疑義も生じているからであります。

    臨床開発における有効性・安全性の立証責任はひとえに製薬バイオ会社が負っています。ナノキャリア社が現在の大ハマリモードを脱するには,ナノキャリア社自身が臨床試験を進めて高分子ミセルDDS製剤の有効性・安全性を立証していかなければなりません。
    もしnc-6004p3でこれが立証できたら大ハマリモードから天国モードにモード移行し2013年の「バイオの雄」再来となる期待が持てます。
    一方,もしnc-6004p3が失敗したら,(米国p2関連で大型契約がとれない限り)実質的に閉店ガラガラモードになるでしょう。

    雌雄を決するのは,nc-6004p3の結果いかんでございますが,それ以前にnc-6004免疫併合試験については豪華付録PD-1/L1阻害剤の魅力により,nc-6004の試験にしては珍しく「引くてあまた臨床試験」となる可能性があります。その結果はともかくとして,結果発表前にちょっとしたチャンスモードになるかもしれません。

  • 今年のJPモルガンヘルスケアカンファレンスにおける講演でございます。
    テーマはPD-1/L1阻害剤を軸とした免疫(併合)療法の現状と将来についてでございます。動画後半の質疑応答(開始48分頃)において,司会者がまず最初にPD-1/L1阻害剤を用いた免疫併合療法の被験者募集状況について質問しています。
    https://youtu.be/4hI6lMvX_pk?t=2856

    この質問に対して回答者曰く,「これらの臨床試験の被験者リクルートは信じられないスピード(unbelievable speed)で進行している。臨床試験には2つのタイプがある。一つはプッシュ型臨床試験(push study),もう一つはプル型臨床試験(pull study)である。」
    プッシュ型臨床試験(push study)とは,製薬バイオ会社が治験担当医に対して「どうか被験者をリクルートして下さい。どうかリクルートお願いします。お願いします。」といわばゴリ「押し」しなければなかなか被験者が集まらない「ゴリ押し型臨床試験」であります。
    これに対してプル型臨床試験(pull study)とは,被験者募集をかけると,その治験薬の評判から(治験担当医の強い推奨もあって?)自然と被験者が募集窓口の前に集まり,募集窓口のドアを「引く」やいないや患者がドッ押し寄せる,いわば「引くてあまた臨床試験」であります。

  • バイオはどこもほとんど遅延、失敗、頓挫で大苦戦、大誤算

    ①「実験用マウス治療薬」と「ヒト」との間の高い壁

    ②「証拠力の極めて低い状況証拠(p1,p2の好結果)」と「直接証拠(p3の結果)」との間の高い高い壁

    ①、②を踏まえれば、遅延、失敗、頓挫はいわば当然なのであります。

    実際には効果の無いシロモノが実験用マウスを用いた実験で運「悪く」、好結果を叩き出してしまい、更には臨床試験(p1,p2)でも運「悪く」偽陽性を叩き出してしまう。これら一連の偽陽性を妄信した我々素人博徒がp3有意差無しで爆死。

    ダメなものなら途中でちゃんと陰性結果が出ていれば、我々素人博徒も損しないですむのに・・・

    ① わかっているようでまだまだ謎だらけの biology
    ② 交絡、バイアスにより偽陽性が出まくるp1、p2

    ①、②を踏まえれば、遅延、失敗、頓挫はいわば当然なのであります。

  • >locationsの記載変更が?

    仰るとおり,6004についてはlocationsの記載変更が誤記載(変更)なのかもしれませんね。
    なお,本来,先日付であるべき「終了時期」について更新前には後日付(「2017年11月」)になっていて意味不明でございました。それゆえ「終了時期」については,先日付に更新されるべきでしょう。それが「2019年11月」で正しいのかどうかはわかりませんが。

  • ClinicalTrials更新情報ありがとうございます。

    最近は時間が無くて久々にClinicalTrialsを見てみましたが,かなり仕様が変わって,具体的にどの記載がどのように更新されたかわかりやすくなっているようでございますね。

    欧米NC-6004 I相/II相治験は
    ttps://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT02240238?A=7&B=8&C=merged#StudyPageTop

    NC-6300は
    ttps://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT03168061?A=3&B=4&C=merged#StudyPageTop

    赤色ラインマーカーが更新前,緑色ラインマーカーが更新後の部位でございます。
    NC-6300についてはさほど重要な変更はないようですが,欧米NC-6004 I相/II相治験については「被験者数が182人→97人に減少」,「終了時期が2017年11月→2019年11月に延期」とのことでございます。IRによれば誤記載とのことですが,どの部分が誤記載なんでしょうかね。たしか以前もこのようなことがあったような気がしますが。

  • >10/27のIR NC-6004:?国臨床第Ib 相臨床試験結果に関する論?掲載のお知らせ
    と同じものですね。

    仰るとおり,(ほぼ)同じものだと思います。
    昨年10月の時点でオンライン版に掲載(主としてアブストラクトのみ)されたものがこの度,(紙の)雑誌として全文出版できる形に正式に編集されたということだと思います。

    昨年10月の時点でオンライン版は
    ttp://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2017/10/13/1078-0432.CCR-17-1114

    でございますが,このHPの向かって右側に「Open full page PDF」がございます。これをクリックすると昨年の時点で(未編集の)全文を閲覧することが可能だったと思います。
    ttp://clincancerres.aacrjournals.org/content/clincanres/early/2017/10/13/1078-0432.CCR-17-1114.full.pdf

    これがこの度,編集されて正式に紙媒体で出版されることになったということだと思います。
    ttp://clincancerres.aacrjournals.org/content/24/1/43.full-text.pdf

    それはそうと先週の金曜のナスダックバイオでは,Incyte Corporation社が実施していた免疫併合療法(PD-1阻害剤+IDO阻害剤)のp3が失敗して,-22.93%の暴落でございました。IDO阻害剤は次世代の免疫療法として大きな期待がかけられていましたが,昨年ロシュがIDO阻害剤の開発を断念したのに引き続き,今回のIncyte社のp3失敗でございます。Incyte社が実施する他のIDO阻害剤パイプラインだけでなく,他社のIDO阻害剤パイプライン,更にはIDO阻害剤以外の免疫併合全体にも「予想以上に難しいんじゃないか」という疑念が広がっているようです。

    猫も杓子も免疫併合のブームにより,免疫以外の臨床試験に被験者が集まらない状況が続いていますが,この状況も少しは変わってくるのかもしれません。

  • Q5 一般的に,生命を脅かすような重大な病気の治験では,既に承認されている薬剤との併合療法しか認められないの?

    A5 素人のわたしめはその点について正確な情報を持ち合わせていません。ただし,素人の知り得る事例としては治験薬単独投与のp3もあったと思います。また,同社CEOは今回失敗したp3の投与レジメンはFDAからSPA制度適用を受けるにあたり要請されたとのことですから,SPA適用がなければ,VB-111単独投与もあり得たのだろうと(素人的に)思っています。もっとも,その場合は併合投与と比較して被験者募集に苦労しそうな気もしますが。

    Q6 nc-6004p2とp3の被験者の質(腫瘍の大きさの大中小)の違いはどうな の?

    素人のわたしめはその点についても正確な情報を持ち合わせていません。ただし,「腫瘍の大きさ」が予後に大きな影響を与えるのは,腫瘍の増大が生命維持に深くかかわる部位を圧迫するなど,「脳」腫瘍に特異的な話と思っています。

    Q7 台湾nc-6004p3が「完了」しているのならこれだけで試験の成否を決する解析が可能(一部完了説)なのでは?

    A7 お気持ちはわからないでもないですが,これは統計学的に極めて難しいと思います。恣意的な(都合の良い)データの切り取りとみなされてしまうおそれがあるからです。おそらく一部完了説を唱える方は,事後的にデータを切り取るとはいえ,悪いデータだけを都合よく切り離すのではなく,台湾,日本という「地域」をデータの良し悪しに関係なく切り離すのだから恣意的とはいえないとのお考えだろうと思います。しかし,とりわけ本件のようなオープンラベル試験においてはデータそのものではなくても,何らかの「兆候」(患者の顔色,食欲,元気など)を把握した上で,後発地域の患者に悪い兆候が多くみられるから,切り離すのではないかという懸念が払拭できません。全体から一部を切り離すのは容易ではないと思います。

  • Q 1 VB-111再発悪性神経膠芽腫(rGBM) p2とp3とでVB-111 の投与の仕方が変更されたのはなぜ?

    A1 VBL社CEOの説明によれば,⽶国FDAによるSpecial Protocol Assessment (SPA)制度適用を受けるにあたり,FDAからそのような変更を要請されたようです。ちなみにVB-111卵巣がんp3についてはVB-111 の投与の仕方がp2と変わらない(VB-111+パクリタキセル)ので,p2の好結果がp3でも再現される期待が持てる旨,同社CEOは匂わせています(ただし,大本営バイアスに注意)

    Q2 少し安心した。次なる公式発表に期待したい が,いつ頃?

    A2 同社CEOは次の4半期の間(next quarter:3が月以内か)には今回のp3結果の詳細を発表できる見込みと述べています。

    Q3 今回のp3結果でそのままFDAに申請すれば,腫瘍の大きさが中小の患者向けに承認 されるんかいの?

    A3 この点について同社CEOは直接的には何も言及していません。同社CEOの立場に立って考えてみると,今回のp3失敗のイメージがVB-111他適応(卵巣がん)等に波及することを最も懸念していると思われます。そこで,現時点での極めて不十分な手元データを基に可能な限り有利な仮説を打ち立てているにすぎないと捉えるのが現時点の博徒の姿勢としては穏当と思われます。もちろん,今後,p3結果の詳細なデータを基に「腫瘍の大きさ」説に合理性が認められれば,改めてそれを確認すべくデザインされた臨床試験(p3からかあるいはp2からか?)を行う可能性はあると思います。

    Q4
    アバスチンとの併用療法は、お互いの薬効を減殺し合った可能性が有るのでは?

    A4 この点についても同社CEOは直接的には何も言及していませんが,その「可能性」は否定できないと思います。次の4半期の間にp3結果の詳細と共にそのデータの解釈も発表されるでしょう。

  • >オリエントファーマの 6004 Ⅲ相治験完了のソースって正式に何処かのサイトで確認できますかね?

    わたしめ中国語まったく理解できないのでよくわかりませんが,
    clinicaltrials.govの「Locations」の中のTAIWANの欄に注目していれば何らかのヒントが得られるかもしれませんが,更新のタイミングが遅いことも多いのでなかなかあてにならないかもしれません。
    ttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02043288?cond=NC-6004&rank=4&show_locs=Y#locn

    本試験はご存知の通り台湾だけでなく後から追加した日本などアジア各国で実施していますから,全体の一部にすぎない台湾の被験者登録状況についてのIRはあまり期待できないのかもしれません。

  • >VB-111は、ただの強壮剤にもならなかったのですね。
    >フェーズⅡと余りにも違う結果。

    3/15のVBL社決算説明会の質疑応答における同社CEOの回答によれば,p2の好結果をp3で再現できずに失敗してしまった原因については,(今後得られる)p3の完全なデータを詳細に解析することでその原因を探るとのことでありますが,
    現時点において失敗の原因は
    ①p2とp3の被験者の質(腫瘍の大きさの大中小)が異なる点
    ②p2とp3ではVB-111の投与の仕方が異なる点
    にあると考えているようです。

    ①p2の被験者の大部分は腫瘍の大きさが中小であったようです。p2被験者の中に腫瘍の大きさが大きなものもいたが,大きな腫瘍を持つ被験者の結果は良くなかった。これに対して,p3では腫瘍の大きな被験者が多く存在したとのことであります。

    ②p2は2群に分けて行う試験でしたが,2群のうち成績の良かった群(Cohort 2)については,まず最初にVB-111を単独で投与して,憎悪を確認した時点で(VB-111+アバスチン)を投与していました。
    これに対して,p3のVB-111投与群では,最初から(VB-111+アバスチン)を投与していました。

    ttps://edge.media-server.com/m6/p/y3srj89d

  • VBL社昨日のIRによれば,VB-111rGBMフェーズⅢの結果について
    「The study did not meet its pre-specified primary endpoint of overall survival (OS) or secondary endpoint progression-free-survival (PFS).(事前に設定していたプライマリーエンドポイント(OS)もセカンダリーエンドポイント(PFS)もどちらも達成できなかった。)」とのことであります。

    ttp://ir.vblrx.com/news-releases/news-release-details/vbl-therapeutics-announces-year-end-2017-financial-results

  • プライマリーエンドポイント達成できませんでした。有意差出すのは難しい。
    ttps://finance.yahoo.com/news/vbl-therapeutics-announces-top-line-110000034.html

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